Em 1554, treze padres da Companhia de Jesus, dentre os quais José de Anchieta e Manoel da Nóbrega, subiram a serra do Mar e encontraram uma colina alta e plana, cercada por dois rios, o Tamanduateí e o Anhangabaú. O lugar era ideal para a construção de uma casa que serviria de alojamento para os jesuítas e posteriormente de colégio para a catequização dos índios. O processo de colonização do território brasileiro, naquela época, tinha nas ordens religiosas, principalmente na Companhia de Jesus, um dos seus principais instrumentos. A ocupação se tornava real e palpável a partir da construção de escolas, e o edifício que se erguia era a materialização da futura catequese dos índios.

Em 25 de janeiro daquele mesmo ano, um pequeno grupo reuniu-se um torno de uma cabana construída pelo cacique Tibiriçá, e ali o padre Manuel de Paiva celebrou um missa " solenidade que mais tarde constituiu-se na certidão de nascimento de São Paulo, cujo nome se deve ao apóstolo Paulo. A humilde cabana de pau-a-pique, sem o menor conforto, abrigava também um seminário e uma escola, em que José da Anchieta iniciou seu trabalho de educador de nativos.

O padre Afonso Brás, precursor da arquitetura brasileira, foi o responsável pela ampliação da construção original, que recebeu, no ano de 1556, oito cubículos para servir de residência aos jesuítas. Os missionários foram expulsos do prédio em 1640 devido a uma conjugação de fatores: ao mesmo tempo em que houve resistência indígena à catequização, os bandeirantes paulistas, interessados em aprisionar os índios, entravam em conflito com os jesuítas. Estes retornaram treze anos depois, dominando os nativos e impondo novamente sua doutrina. Então, foi construído um anexo ao colégio, onde foram instalados os primeiros cursos de filosofia, teologia e artes. Também foram criadas a biblioteca e a capela, ocupando uma área de mais de mil metros quadrados.

Em 1759, os jesuítas foram expulsos novamente pelo marquês de Pombal, o que resultou na supressão da Companhia de Jesus, recobrada apenas em 1954. Esse fato provocou uma completa alteração em tudo o que havia sido construído até então. O governo se apropriou dos bens da Companhia de Jesus e o antigo casarão passou por profundas reformas, até se transformar no Palácio dos Governadores, entre 1765 e 1908, o que descaracterizou totalmente o Pátio do Colégio. Em 1954, finalmente, a propriedade voltou a pertencer à antiga congregação religiosa (representada pela Sociedade Brasileira de Educação), que deu início à reconstrução do colégio nos moldes de sua terceira configuração, remanescendo a cripta, parte da parede em taipa de pilão e o antigo torreão.

Hoje, quem visita o Pátio do Colégio encontra o Museu Padre Anchieta, o Auditório Manoel da Nóbrega, onde são realizados eventos culturais, a Galeria Tenerife, a praça Ilhas Canárias, a Capela do Beato José de Anchieta, que guarda seu manto e seu fêmur, a Cripta Tibiriçá e a biblioteca. No Pátio do Colégio, além dos vários cursos, ensina-se o tupi. É um dos poucos locais onde se leciona a língua dos índios, que Anchieta aprendeu e transmitiu no livro Arte da gramática da língua mais usada na costa do Brasil.